Актемра ( Тоцилизумаб* ) конц д/и 20мг/мл 10мл

Дозировка

0,4 процента мг / кг

Способ применения

Латинское название: Actemra

Препарат входит в фармакологическую группу иммунодепрессантов.

Состав препарата и форма препарата: концентрат, необходимый для того, чтобы приготовить раствор, тоцилизумаб.

Вспомогательные вещества: сахароза, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия гидрофосфата додекагидрат, полисорбат 80 и вода для инъекций.

Лекарственная форма: прозрачная, бесцветная, возможен светло-желтый цвет у жидкости.

Фармакодинамика: Вещество тоцилизумаб объединяет и угнетает мембранные и растворимые рецепторы под названием Ил-6. Они вырабатываются разными клетками, участвуют в патологических и физиологических процессах (стимуляция секреции и выработка белков в печени острой фазы, активация Т-клеток и стимуляция гемопоэза). Также Ил-6 в патогенезе воспалительных заболеваний, остеопорозе и новообразований. Специалисты не исключают отрицательного влияния тоцилизумаба на защиту организма (противоинфекционную и противоопухолевую). Доказана клиническая эффективность при артрите вида ревматоидного. По критериям коллегии ревматологов из Америки клинический эффект может достигать двадцати, пятидесяти и семидесяти процентов. Эффект отличался чаще при терапии с дозой восемь мг/кг, чем при сравнительных препаратах. Причем это все проходит независимо от отсутствия или наличия ревматоидного фактора, расы, пола, возраста, количества уже пройденных курсов лечения или определенной стадии заболевания. На второй неделе возникал ответ на терапию, постепенно усиливался и сохранялся полтора года. Пациенты, получавшие дозу восемь мг/кг, чувствовали улучшение в отношении различных критериев артрита — это и количество отекших и больных суставов, и улучшение общей картины и эффективности проводимой терапии по мнению пациента и врача, это и оценка болевого синдрома по выраженности. Все в сравнении с теми пациентами, кто получал плацебо и метотрексат и противовоспалительные препараты базового профиля. Также у тех, кто получал дозу в восемь мг/кг, снижался индекс заболеваемости, точнее ее активность. Рентгенологическая оценка проводилась у пациентов, у которых возникал неадекватный ответ на лечение; она выражалась в том, что менялся  индекс под названием Sharp и его возможные составляющие. У тех пациентов, которые получали тоцилизумаб, торможение поражения суставов отмечалось меньшими рентгенологическими признаками в сравнении с пациентами контрольной группы. Также у тех, кто получал восемь мг/кг врачи наблюдали улучшения в отношении функциональных нарушений, улучшение показателей физического и психического здоровья по специальному опроснику и усталости. Также выше, чем при терапии мт и  противовоспалительного препарата базового профиля, улучшение наблюдалось в  HAQ-DI. Во всех способах лечения (и в  тоцилизумабе, и в  монотерапии, и в предыдущей комбинации) наблюдается увеличение показателей гемоглобина в крови на двадцать четвертой неделе. Самое большое увеличение наблюдается у пациентов с анемией уже в хронической стадии (на второй неделе и сохранялся на протяжении двадцати четырех недель).

Фармакокинетика: Параметры  тоцилизумаба, связанные с фармакокинетикой, не меняются с продолжением времени. Самое большое дозозависимое увеличение отмечается при четырех и восьми мг/кг. С максимальный увеличивается прямо пропорционально дозе и ее увеличению. В равновесии расчетные  AUC и С максимальные выше в 2,7 и 6,5 при дозе в восемь мг/кг,в сравнении с дозой в четыре. Показатели  тоцилизумаба в наибольшей дозе (восемь мг/кг) и показатели  тоцилизумаба в наименьшей дозе (четыре мг/кг):  средняя расчетная (плюс/минус стандартное отклонение) AUC в  состоянии равновесия— (35000 плюс/минус 15500) мкг умножить ч/мл и  расчетная средняя (плюс/минус стандартное отклонение) AUC в состоянии равновесия — (13000 плюс/минус 5800) мкг × ч /мл соответственно; С максимальная и С минимальная (9,74 плюс/минус 10,5) мкг/мл и (183 плюс/минус 85,6) мкг/мл и (1,49 плюс/минус 2,13) мкг/мл и (88,3 плюс/минус 41,4) мкг/мл; коэффициенты  кумуляции AUC и C максимальной составляют  1,22 и 1,06 и  коэффициенты  кумуляции AUC и C максимальной для четырех мг/кг  1,11 и 1,02; Что касается С минимальной, то 2,35 и 1,96 соответственно. Состояние равновесия для  С максимального и достигнуто после первого введения, для С минимальной  после восьмой и двадцатой недели и для четырех мг/кг — после первого введения и на шестнадцатой неделе соответственно.

Тоцилизумаб терпит  двухфазное выведение из кровотока после внутривенного введения. Для пациентов с артритом ревматоидного типа центральный объем — 3,5 литров; 2,91 — периферический объем; 6,41 литров — в равновесном состоянии.

Для особых пациентов:

- печеночная недостаточность: фармакокинетика не изучалась.

- почечная недостаточность: исследований не проводилось. Функция почек у большинства была в нормальном состоянии либо легкая степень нарушения, которая особо не влияла на фармакокинетику. Коррекции не требуется пациентам с нарушенной функцией почек в легкой степени.

- пол, возраст и раса: эти показатели не влияют на фармакокинетику; никакой коррекции проводить не требуется.

По доклиническим данным канцерогенность тоцилизумаба не проводилась — доклинические данные показывают плюсы ИЛ-6 на прогресс новообразований злокачественных и на устойчивость к апоптозу при разных формах рака к апоптозу . Но эти данные совсем не говорят о том, что лечение этим препаратом приводит к риску развития рака либо его прогрессированию. При проведении исследований на протяжении шести месяцев на макаках и мышах с недостаточным ИЛ-6 не наблюдалось  нарушения пролиферации; мутагенность — отрицательно; влияние на фертильность — исследования не проводились. Имеющиеся до клинические данные не предполагают такого влияния. При проведении  исследований на макаках и мышах отрицательного влияния на репродуктивную систему и на эндокринную не обнаружено; неблагоприятного влияния на беременность и на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено.

Прочее: увеличение случаев внезапного выкидыша и внутриутробной гибели плода отмечалось незначительное при высоком уровне системного кумулятивного системного воздействия при введении дозы пятьдесят  мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем доз, которые вводятся. Частота выкидыша для яванских макак в неволе была в исторических пределах . Взаимосвязи между явлениями и дозой не демонстрировалось. Видимо Ил-6 не играет основной роли в системе мать и плод, но взаимосвязь подобных явлений и доз, но в системе мать и плод связь не может быть совсем исключена.

Показания: артрит ревматоидный(средняя или высокая активность у взрослых) в виде монотерапии и в комбинации с различными базисными препаратами противовоспалительного действия, в том числе и в  метотрексатом.

Способ применения и дозы: Внутривенно капельно — доза восемь мг/кг на протяжении одного часа минимум, один раз в неделю.Разведение препарата осуществляется  0,9-процентным раствором натрия хлорида. Способ приготовления раствора: рассчитывается количество препарата (по расчетам 0,4 процента мг / кг); из ста миллилитрового флакона или пакета 0,9-процентного  раствора натрия хлорида отбирается  равное рассчитанному для введения Актемры; другим шприцем из флакона с Актемрой отбирается необходимое количество препарата и вводится в пакет или флакон с натрием хлоридом (результат — объем расвора должен быть сто миллилитров); перемешивание (аккуратно); осмотр полученного раствора (без посторонних частиц и изменения цвета). Приготовленный раствор сохраняется на протяжении соток при температуре в тридцать градусов по Цельсию. Но! С точки зрения микробиологии раствор использовать следует немедленно.

Коррекции при повышении активности ферментов печени:

1. ВГН превышен в один — три раза: провести коррекцию; при повышении  активности трансаминаз снизить до четырех мг/кг либо прервать лечение до того момента, пока показатели не нормализуются.

2. ВГН превышен в три — пять раз: прервать лечение до снижения показателей и затем следовать указаниям в предыдущем пункте.

3. ВГН превышен более чем в пять раз: прекратить лечение

Коррекция при низком числе АЧН (нейтрофилов):

1. больше одного: не изменять дозу

2. 0,5 — 1 АЧН: прервать лечение

3. меньше 0,5: прекратить.

Коррекция при низком числе тромбоцитов:

1. пятьдесят — сто: прервать лечение; возобновить при увеличение до >100·103/мкл в дозе четыре мг/кг и увеличить до восьми если есть клиническая необходимость.

2. меньше пятидесяти: прекратить лечение

Особые случаи дозирования: для детей безопасность и эффективность не установлены; коррекции дозы для пожилых людей не нужно; для пациентов с печеночной недостаточностью безопасность и эффективность не изучалась; для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалась.

Взаимодействие с другими препаратами

:  На клиренс тоцилизумаба не выявил воздействия НПВС, МТ или кортикостероидов популяционный фармакокинетический анализ. Введение тоцилизумаба (десять мг/кг) и МТ ( 10–25 мг один раз в неделю) не оказывало влияния на  экспозицию МТ.

Не проводилось никаких исследований по изучению применения  тоцилизумаба с многими другими  биологическими БПВП. Возникновение  печеночных изоферментов - CYP450 -подавляется под цитокинами ( ИЛ-6 — стимулирует воспаление хронического типа), поэтому  при терапии с  ингибирующими действие цитокинов средствами  (тоцилизумаб) экспрессия CYP450 может нарушиться. В исследованиях типа  in vitro (на культуре гепатоцитов человека) увидено, что  ИЛ-6 снижает экспрессию  CYP2C9 CYP1A2, CYP3A4 и CYP2C19. Тоцилизумаб нормализует экспрессию. Влияние Актемры на  CYP (кроме  CYP2D6 и  СYP2C19) имеет клиническое значение для субстратов  CYP450 (с узким индексом терапевтическим), для них дозы подбираются индивидуально.

Субстрат СYP3A4 снижалась через одну неделю после  однократного введения на пятьдесят семь процентов до  немного повышенной концентрации или аналогичной  симвастатина у добровольцев здоровых.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами и в начале курса и при завершении, которые получают лекарства, метаболизирующиеся с помощью  изоферментов 1A2,  CYP450 3A4 и  2C9 ( теофиллин, циклоспорин, фенитоин, БКК, аторвастатин, варфарин,  бензодиазепины). Увеличение дозы потребуется для того, чтобы обечпечилось терапевтическое действие препарата. Действие Актемры на активность  CYP450 может сохраняться на протяжении нескольких недель после окончания терапии (учитывается  длительный T1/2)

Противопоказания

гиперчувствительность к компонентам препарата, в частности к  тоцилизумабу; инфекционные заболевания (и туберкулез); кормление грудью, беременность. С осторожностью для тех пациентов, у которых имеются сопутствующие заболевания, которые могут предрасполагать к инфекции (это им сахарный диабет, и дивертикулит); для тех, у кого   в анамнезе рецидивирующие инфекции и  печеночная недостаточность, и  заболевание печени в активной фазе, и нейтропения. Применение при периоде кормления и при беременности: эффективность и безопасность изучены недостаточно. При исследовании у обезьян  дисморфогенетический потенциал препарата Актемра не обнаружен. При высоких дозах — риск повышенный внезапного выкидыша и эмбрио-фетальной гибели. Как отреагирует человеческий организм — не известно, также как не известно выводится ли этот препарат с грудным молоком матери.

Побочные действия

со стороны пищеварительной системы -  язвы ротовой полости, гастрит (часто), стоматит (нечасто); со стороны кожи и придатков — сыпь и зуд (часто), крапивница (нечасто); со стороны нервной системы - головная боль и головокружение (часто); инфекции - инфекции верхних дыхательных путей (очень часто), флегмона (часто), дивертикулит (нечасто); со стороны сердца — повышение артериального давления (часто); со стороны организма — гиперчувствительность (нечасто); лабораторные показатели - нейтропения, гиперхолестеринемия, лейкопения,  повышение активности печеночных трансаминаз (часто), гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина (нечасто).

Дополнительные нежелательные реакции: частота инфекции - сто двадцать семь случае на сто пациенто лет при введении  тоцилизумаба в дозе восемь мг/кг вместе с  БПВП в сравнении со ста двенадцатью случаями на сто пациенто лет, где  плацебо в комбинации с БПВП. При долгосрочных и открытых исследованиях частота терапии (Актемра и БПВП) составила сто шестнадцать на сто пациенто лет.

По клиническим исследованиям частота серьезных инфекционных заболеваний в дозе восемь мг/кг (в комбинации с БПВП) составляла  5,3 случая  на сто пациенто лет; а в группе плацебо плюс БПВП -  3,9 случая на сто пациенто лет;  монотерапия метотрексатом - 3,9 на сто пациенто лет. Отмечались такие инфекционные заболевания, как  флегмона, пневмония, дивертикулит,  сепсис, бактериальный артрит, гастроэнтерит и инфекции, которые вызваны Herpes zoster. Серьезные инфекции резко сопровождались смертью пациента. Есть сообщения о возникновении оппортунистических инфекций. Во время исследований (продолжительность составила шесть месяцев) в группе пациентов, получавших Актемру, бывали случаи перфорации ЖКТ, как осложнения  дивертикулита (гнойный перитонит, свищ, абсцесс или перфорация нижего отдела желудочно-кишечного тракта).

Нежелательные реакции, которые возникали в течение суток после введения препарата, отмечались только у 6,9 процентов пациентов (они получали восемь мг/кг Актемры в комбинации с БПВП) и  у 5,1 процентов пациентов, где плацебо в комбинации с БПВП. Под нежелательными реакциями подразумевается повышение артериального давления (во время введения препарата), головная боль и и реакции на кожных покровах, такие как сыпь и крапивница. Но такие реакции не приводили к ограничению лечения. Частота анафилаксии выше у пациентов с дозой в четыре, чем в восемь мг/кг. В исследованиях (контролируемых и открытых) реакции гиперчувствительности после введения Актемры, которые потребовали прекращение лечения — у тринадцати из 3778 пациентов (это 0,3 процента). Данная реакция наблюдалась в основном между второй и пятой инфузиями препарата.

У 1,6 процентов пациентов (это 47 из 2876) отмечена гиперчувствительность из-за которой лечение было отменено полностью. У 1,1 процента (30), которые имели  нейтрализующие антитела взаимозависимости между образованием антител и результатом лечения не отмечалось.

Изменения по лабораторным показателям: 

- гематологические изменения: снижение количества нейтрофилов: ниже 1·109/л -  у 3,4 процентов пациентов, у которых доза Актемры составила восемь мг/кг в комбинации БПВП; менее 0,1 процент у тех, кто получал  плацебо в комбинации БПВП. В половине случаев снижение ниже  1·109/л происходило в пределах восьми недель после начала курса. Снижение  ниже 0,5·109/л — у 0,3 процента пациентов, у которых  доза Актемры составила восемь мг/кг в комбинации БПВП. Связи между снижением ниже  1·109/л и развитием  инфекций не отмечалось.

Снижение количества тромбоцитов ниже 100·103/мкл было отмечено у 1,7 процентов пациентов, получавших Актемру в дозе восемь мг/кг в комбинации с БПВП; по сравнению с менее чем 1 процентом пациентов, получавшим плацебо в комбинации с БПВП. Изменения не сопровождались развитием кровотечения.

- повышенная активность у печеночных трансаминаз: повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза превышающая  границу нормы верхнюю — у 2,1 процентов пациентов (доза восемь мг/кг); 4,9 процентов у тех, кто получал МТ;  6,5 процентов пациентов, получавших Актемру восемь мг/кг в комбинации с БПВП;  1,5 процента пациентов — плацебо и БПВП. К увеличению частоты случаев повышенной активности трансаминаз приводило присоединение к монотерапии тоцилизумабом и препаратов с  гепатотоксическим действием (МТ);  более чем в 5 раз превышающее ВГН повышение активности АЛТ/АСТ  наблюдалось у 0,7 процентов пациентов и  1,4 процентов пациентов, где препарат в комбинации с БПВП. Терапия был прекращена для большинства пациентов.

Повышение активности  не происходило вместе с клинически важным  увеличением показателей прямого билирубина, а также и с клиническими проявлениями печеночной недостаточности или гепатита. 

- изменение показателей липидного обмена: во время исследований в шесть месяцев наблюдалось повышение этих показателей, это и ЛПВП, и ЛПНП, и  триглицериды, и общий холестерин. По последнему показателю >6,2 ммоль/л (это 240 мг/дл)у 24 процентов пациентов; по показателю  ЛПНП ≥4,1 ммоль/л --- у 15 процентов пациентов.  Индекс атерогенности  у большинства пациентов не повышался. Повышение  общего холестерина

 гиполипидемическими препаратами корригировалось эффективно

Передозировка:

данные ограничены. В случае с непреднамеренной передозировкой не отмечалось отрицательных реакций у пациента с миеломой множественной. Также не отмечалось отрицательных реакций и у добровольцев с хорошим здоровьем, которые получали препарат.

У препарата Актемра существуют особые указания. Так при инфекции лечение нельзя начинать. Терапия Актемрой также должна быть прервана при развитии активной инфекции. С осторожностью следует использовать пациентам с инфекцией в анамнезе и при заболеваниях, которые могут быть сопутствующими, потому что они предрасполагают к возникновению инфекций. Особая осторожность также и в том случае, если препарат используется с целью выявления инфекции у пациентов РА (признаки воспалительного процесса могут теряться). Пациент должен обратиться к врачу при любом возможном недомогании и симптоме, который может свидетельствовать о инфекции. С осторожностью следует использовать препарат тем пациентам, у которых язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта и дивертикулит (это боль в животе). При появлении таких признаков необходимо сразу обследование. Еще до применения препарата необходимо обследование на наличие скрытого туберкулеза. При его выявлении перед началом применения Актемры необходимо провести курс  антимикробактериальной терапии. Не следует проводить иммунизацию вакцинами (живыми или ослабленными живыми), так как безопасность так и не установлена.

Наблюдались реакции гиперчувствительности, но это 0,3 процента от общего количества, поэтому необходимо присутствие препаратов против анафилактических реакций.

С осторожностью Актемру необходимо применять тем пациентам, у которых имеются  заболевания, связанные с печенью. Также терапия этим препаратом ассоциировалась с высокой степенью развития у пациента нейтропении и со снижением тромбоцитов. Так что следует применять с осторожностью пациентам с нейтропенией и тем, у кого количество тромбоцитов ниже ста * десять в третьей степени / мкл. Необходимо мониторить количество тромбоцитов с четвертой и по восьмую неделю. При терапии наблюдалось и увеличение активности печеночных  трансаминаз (легкое и умеренное; еобходимо учитывать эти показатели при назначении лечения), и повышение показателей липидного обмена. Исследования препарата Актемра на его влияние на способность сидеть за рулем и вести автомобиль не проводились.

Примечание

Препарат Актемра должен быть защищен от дневного света. Температура - от двух и до восьми градусов по Цельсию. Препарат не рекомендуется замораживать.

Назад                                                                                                                       Вперед