Афинитор ( Эверолимус ) 10мг. №30 тб.

Производитель: Novartis Pharma Stein AG (Switzerland)

Инструкция к препарату

150000руб.

Срок годности уточняйте у фармацевта

Дозировка

Дозировка: внутрь один раз в сутки , желательно в одно и тоже время, натощак, либо после небольшого количества еды, в которой нет жира. Таблетки нельзя разжевывать и дробить — прокладывать целиком. Лечение проводится до клинического эффекта.

Рекомендуемая доза — это десять мг один раз в сутки. Но при развитии нежелательных явлений (тяжелый и непереносимых) снизить дозу до пяти мг в сутки либо временно прекратить прием препарата. 

Передозировка: не известно о случаях передозировки. Переносимость удовлетворительна в дозе до семидесяти мг при однократном приеме. Если возникла передозировка, то необходима симптоматическая терапия.

Способ применения

Препарат противоопухолевой группы.  Протеинтирозинкиназы ингибитор.

Форма выпуска препарат, его состав и упаковка: таблетки белого цвета, возможен желтоватый цвет. Таблетки продолговатые. На одной стороне написано — NVR, на другой стороне — пять.

Состав препарата: эверолимус. Вспомогательные препараты:  кросповидон,  бутилгидрокситолуол, лактоза безводная, лактозы моногидратмагния, стеарат,ипромеллоза.

Фармакологическое действие: эверолимус является  ингибитором избирательным серин треониновой киназы, а именно mTOR — он специфически воздействует на  mTORC1. Этот комплекс — важнейший регулятор  синтеза белка в зависимом каскаде РI3К/АКТ, где регуляция нарушена в большей части раковых опухолей человека.  За счет высокоаффинного взаимодействия эверолимус проявляет активность сбелком FKBP12 (внутриклеточный рецепторный). Сигнальная функция mTORC1 проходит через модулирование (фосфорилирования) дистальных эффекторов. Регуляторы трансляции наиболее полно охарактеризованы из них.Это киназа рибосомального белка S6 - S6K1 - и фактор элонгации эукариотических клеток 4Е-связывающий белок - 4Е-ВР. Нарушение их функций приводит к другому нарушению - это трансляция кодируемых мРНК основных протеинов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, а также гликолиза, адаптации клеток к уровню кислорода низкому. Это способствует подавлению  роста опухоли, а также  экспрессии индуцируемых гипоксией факторов. Это уменьшает экспрессию факторов, которые усиливают процессы ангиогенеза в опухоли (к примеру, сосудистого эндотелиального фактора роста). У тех пациентов, у которых распространенный почечно-клеточный рак или  метастатический, который прогрессирует  после терапии,  эверолимус снижал риск развития заболевания и смерти больных на шестьдесят семь процентов. А выживаемость без прогрессирования --- 4,9 месяцев. На протяжении шести  месяцев у тридцати шести процентов больных, которые получали эверолимус, не было отмечено дальнейшего развития заболевания. Следовательно применение  эверолимуса позволяет улучшить качество жизни пациентов.

Всасывание: С максимальный после  приема препарата в дозах отпяти до семидесяти мг достигается через час — два часа. При таком приеме ежедневно и еженедельно С максимальный изменяется пропорционально. При приеме в дозах двадцать мг в неделю и чуть выше --- возрастание С максимального происходит в меньшей степени, но  AUC при приеме от пяти  мг до семидесяти мг препарата увеличиваются пропорционально принятой дозе. При приеме препарата в дозе десять мг с пищей, где высокая доза жира, наблюдается уменьшение С максимального и AUC препарата на пятьдесят четыре и на двадцать два процента соответственно. Наоборот пища  с малым количеством жиров снижает С максимальную на сорок два процента и на тридцать два соответственно. Но особого  влияния на элиминацию препарата не оказывается.

Распределение: Концентрация эверолимуса в крови и в ее плазме изменяется от семнадцати процентов до семидесяти трех (отношение зависимо от его концентрации от 5 до 5000 нг/мл). Концентрация эверолимуса в плазме крови — двадцать процентов от регистрируемых в крови больных раком, принимающих дозы десять мг/сут. И у здоровых  добровольцев и у  пациентов с нарушенной функцией печени в умеренном варианте связывание с белками плазмы -- примерно семьдесят четыре процента. При экспериментальных исследованиях показано, что проницаемость эверолимуса через ГЭБ нелинейно зависит от дозы. После ежедневного либо еженедельного приема эверолимуса AUC0-t пропорциональна при дозах от пяти до десяти мг в сут и от пяти до семидесяти мг в неделю. В пределах двух недель достигалось равновесное состояние, конечно, при ежедневном приеме. С максимальная пропорциональна дозе при приеме от пяти до десяти мг в сутки или в неделю. При дозе двадцать мг в неделю и выше возрастание С максимальной  выражалось меньше. Т максимальная в плазме крови один-два часа. При ежедневном приеме достижение равновесия между  AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы  T1/2 эверолимуса около тридцати часов. Метаболизм:

Эверолимус  - это субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема препарата циркуляция в неизмененном виде. В крови человека  шесть основных метаболитов вещества  эверолимуса: три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат. Указанные метаболиты уступали эверолимусу по активности в сто раз, поэтому считается, что большая часть активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного вещества.

Выведение: После однократной дозы большая часть, а это восемьдесят процентов, выходит с калом. Пять процентов выделяется с мочой.

Фармакокинетика в особых случаях: при умеренных нарушениях функции печени, средняя величина  AUC больше в два раза, чем с нормальной функцией печени. Есть положительная корреляция между  с одной стороны с AUC и с другой содержанием билирубина в сыворотке крови, пролонгированием протромбинового времени. Между величинами имеется отрицательная корреляция. На фармакокинетику эверолимуса влияние выраженных нарушений функции печени ( по классификации Чайлд-Пью — это класс С) не изучалось.Также не выявлено влияния величины КК на клиренс эверолимуса (от 25 до 178 мл/мин) . Посттрансплатационные нарушения (это по функции почек) также  не влияли на фармакокинетику (КК от 11 до 107 мл/мин) эверолимуса у больных , у которых органы пересаживались. После приема препарата внутрь не различается клиренс эверолимуса у лиц монголоидной и европеоидной  рас, больных раком, при сходных функциях печени. По некоторым данным фармакокинетического анализа  после пересадки органов клиренс эверолимуса у лиц негроидной расы был в среднем на двадцать процентов больше (после приема внутрь), чем у представителей  расы европеоидной.

Взаимодействие с другими препаратами

эверолимус - субстрат CYP3A4 (изофермент) и субстрат умеренно активному ингибитору Р-гликопротеина, который обеспечивает выделение из клеток лекарственных соединений. Отсюда  на всасывание и на процесс выведения  могут влиять вещества, которые могут взаимодействовать с Р-гликопротеино и с CYP3A4.

Имеются препараты, которые могут повышать в крови концентрацию эверолимуса — при одновременном применении препаратов-ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Избегать необходимо применения одновременного  эверолимуса и  CYP3A4 или Р-гликопротеина (плюс итраконазол, ритонавир, атазанавир, саквинавир, позаконазол,  нелфинавир, нефазодон, кларитромицин, индинавир, дарунавир, вориконазол, телитромиции и кетоконазол. У здоровых людей при применении  эверолимуса и кетоконазола одновременно возрастала системная биодоступность эверолимуса (увеличение С максимальной и AUC в 4,1 и 15,3 раза соответственно). При применении  эверолимуса и  ингибиторами изофермента CYP3A4 (плюс циклоспорин, дилтиазем, флуконазол, ампренавир, верапамил, апрепитант, фосампренавир) необходима  осторожность. К умеренным ингибиторам Р-гликопротеина и CYP3A4 (они повышают концентрацию эверолимуса в крови) относят противогрибковые средства (как, флуконазол) также и  некоторые блокаторы, так называемых, кальциевых каналов (как, дилтиазем). К препаратам, которые уменьшают концентрацию вещества в крови, относятся препараты, которые являются  индукторами изофермента CYP3A4 (метаболизма эверолимуса повышается) или Р-гликопротеина ( выделения эверолимуса из клеток кишечника увеличивается) при одновременном применении; необходимо избегать применение эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4  или индукторами Р-гликопротеина. У здоровых добровольцев применение эверолимуса с  правастатином и аторвастатином (субстрат CYP3A4) фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Имеются противопоказания по применению при беременности, а также и в период лактации, то есть в период грудного вскармливания. Во время лечения и в течении двух месяцев после лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказания

Показания: при неэфективности антиангиогенной терапии распространенный почечно-клеточный рак либо метастатический  почечно-клеточный рак.

Противопоказания: беременность;период лактации;  нарушения функции печени; возраст до 18 лет;  чувствительность к компонентам и к производным рапамицина;  применение эверолимуса одновременно  сильными индукторами CYP3A4 (изофермент) и  индукторами Р-гликопротеина — с осторожностью препарат должен быть применен, также с осторожностью пациентам перед  хирургическими вмешательствами (замедляется заживление ран). Также запрещено применять тем, у кого редкая наследственная  непереносимость галактозы.

Побочные действия

Часто (≥десяти%): кожная сыпь, астения, стоматит, диарея, анорексия,  воспаление слизистых оболочек,повышенная утомляемость, периферические отеки,сухость кожи, тошнота, кровотечения из носа, инфекции,рвота, кашель,зуд и одышка. Побочными реакциями третьей и четвертой степени тяжести (≥ двух%) являются стоматит,  утомляемость, пневмонит и инфекции.  Частота отказа от терапии из-за побочных действий составляла шесть процентов. При клинических исследованиях побочные реакции имели первую либо вторую степень тяжести. Тридцать девять процентов больных имели побочные реакции третьей или четвертой степени.

Система кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, лимфоцитопения, нейтропения, анемия. ЦНС:  очень часто — это головные боли и часто — бессонница. Органы чувств:  конъюнктивит и отек век — часто, потеря вкуса — иногда. Сердечно-сосудистая система:  артериальная гипертензия — часто;  застойная сердечная недостаточность — иногда. Дыхательная система:  пневмонит, кашель,носовое кровотечение — очень часто и часто — кровохарканье. Пищеварительная система:  очень часто - стоматит,тошнота, изменения вкуса, анорексия, рвота, диарея,  повышение активности ACT и  АЛТ --- и  часто - сухость во рту, дисфагия, повышение содержания билирубина, боль в животе,  диспепсия. Дерматологические реакции:  сыпь,  зуд, сухость кожи - очень часто и часто – эритема, ладонно-подошвенный синдром.Мочевыделительная система: часто - повышение мочевыделения днем. Эндокринной система: часто – это обострение имеющегося сахарного диабета и иногда — сахарный диабет, который выявлен впервые. При клинических исследованиях развитие гипергликемии отмечалось. Обмен веществ: очень часто -  повышение содержания в крови холестерина, глюкозы, креатинина, триглицеридов,  а также снижение концентрации фосфора в крови и часто – обезвоживание плюс иногда -  снижение массы тела. Аллергические реакции: анафилактические реакции, приливы крови к лицу, одышка, боль в груди, ангионевротический отек  (дыхательных путей, языка с нарушением дыхания). Прочие реакции: повышенная утомляемость,  присоединение вторичных инфекций, периферические отеки, астения — очень часто. Часто — боли в груди. Медленное заживление ран и температура повышенная — иногда. Кровотечения — единичные случаи. При клинических исследованиях выявлены случаи обострения  вирусного гепатита В (были и летальные исходы). Обострение инфекций — это ожидаемое явление в период иммуносупрессии.

Условия хранения препарат и сроки: годен препарат в течении тридцати месяцев. Хранится при температуре не выше тридцати градусов по Цельсию. Должен быть недоступен для детей.

Примечание

Особые указания: лечение только проводить под наблюдением высококвалифицированного врача, который имеет опыт работы с препаратами противоопухолевой группы. Необходимо и до начала лечения препаратом и во время  контролировать работу почек в том числе, включая  концентрации азота мочевины крови содержания креатинина в сыворотке — необходимо периодически проводить клинический анализ крови. При применении препарата также отмечались случаи неинфекционного пневмонита плюс и интерстициальная болезнь легких. В некоторых случаях  --- тяжелые формы заболевания (редко летальный исход). Такой диагноз следует предположить при развитии симптомов со стороны органов дыхания — это  кашель, плевральный выпот, гипоксия, одышка. Пациенты должны сообщать специалисту о всех симптомах. Продолжать лечение Афинитором можно только при наличии рентгенологических признаков неинфекционного пневмонита (если отсутствуют клинически значимые симптомы) и без коррекции дозы. Если симптомы протекают умеренно должен быть рассмотрен вопрос о приостановке терапии на некоторое время. Для купирования применяется ГКС. Лечение можно возобновить в дозе пять мг/сут. При выраженных симптомах неинфекционного пневмонита терапию афинитором следует закончить. И только от конкретных клинических условий зависит возобновление лечения в дозе пять  мг/сут. Иммуносупрессивные свойства препарата способствуют развитию бактериальных, вирусных, протозойных и грибковых инфекций, включая и  обострение вирусного гепатита В. Инфекции были и тяжелыми и даже с развитием  недостаточности (дыхательной и печеночной). Пациенты, которым только назначено лечение, следует провести лечение до. У пациентов, которые получали лечение препаратом афинитор, наблюдались также язвенные поражения слизистой оболочки рта, стоматит, а также воспаление слизистой. При этом рекомендуется местная терапия. Необходимо избегать использование средств для полоскания рта, которые содержат спирт или перекись водорода (состояние может ухудшиться). В случае если грибковая инфекция подтверждена можно использовать средства противогрибкового свойства. Во время терапии  и до начала лечения следует контролировать глюкозу в сыворотке крови, проверка идет натощак. Также следует принять меры если глюкозы содержится не норма. Необходимо избегать применения препарата вместе с грейпфрутами и соком из этого же фрукта, а также с иными продуктами, которые влияют на активность  Р-гликопротеина и  цитохрома Р450. На фоне лечения  вакцинация может быть эффективна не по максимуму. Необходимо избегать живых вакцин. Влияние на работу с механизмами: Никаких исследований по влиянию препарата на вождение автомобилем не проводилось.

Коррекция дозы не требуется для тех, у кого нарушены функции почек. Если нарушены функции печени в умеренной степени, то дозу следует уменьшить до пяти мг в сутки.