Вифенд лиоф. д/р-ра д/инф.200 мг.фл.

Дозировка

При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до трехсот мг каждые двенадцать часов, а у пациентов с массой тела до сорока килограммов дозу можно увеличить до ста пятидесяти мг каждые двенадцать часов.

При одновременном применении:

- с фенитоином; поддерживающую дозу увеличивают с двухсот до четырехсот мг каждые двенадцать часов (со ста мг до двухсот мг каждые двенадцать часов у пациентов с массой тела менее сорока килограммов);

- с рифабутином; поддерживающую увеличивают сдвухсот до трехсот пятидесяти мг каждые двенадцать часов (со ста мг до двухсот мг каждые двенадцать часов у пациентов с массой тела менее сорока килограммов).

Время терапии зависит от результатов исследования.

Для пациентов пожилого возраста в коррекции нет необходимости. Также не требуется и для пациентов с нарушением функции почек. Четыре часа гемодиализа не приводит к удалению большей части вориконазола, поэтому не требует коррекции дозы. Коррекции дозы препарата не требуется при остром повреждении печени, где повышение активности трансамина. Но следует контролировать состояние функции печени, чтобы выявить льнейшее повышение активности трансаминаз.

Если у пациента цирроз печени (легкая или средняя степень тяжести), то вифенд назначается в стандартной ударной дозе. А поддерживающая доза уменьшается в два раза.

Если у пациента нарушена функция печени, то вифенд можно назначать только в том случае, если польза, которая предполагается, превышает риск потенциальный. Но необходим будет постоянный контроль за пациентом и его состоянием, чтобы выявить токсичность препарата.

Опыт применения этого препарата у детей ограничен, это затруднительно для выбора режима дозирования. В таблице схема применения препарата для детей в возрасте от двух до двенадцати лет.

Дозу округляют до ближайшей кратной пятидесяти мг — если прием внутрь возможен — и назначают в виде таблеток. Для детей от двенадцати лет и до шестнадцати режим дозирования как и у взрослых. Не изучена переносимость более высоких доз для детей.

Передозировка:  не известен антидот; симптоматическую терапию при необходимости проводят; возможно промывание делудка.

Способ применения

Вифенд — это противогрибковый антибиотик.

Форма выпуска препарата, его состав: таблетки покрыты оболочной белого цвета (почти белого), таблетки круглые, таблетки  двояковыпуклые. На одной стороне написано Pfizer, на другой — VOR50. В одной таблетке — пятьдестя мг вориконазола. Вспомогательные вещества: прежелатинизированный крахмал, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, повидон,лактозы моногидрат. Оболочка по составу:   белый опадрай OY-LS-28914: титана диоксид, лактозы моногидрат, гипромеллоза и глицерола  триацетат. Есть вариации, что в таблетках содержится двести мг вориконазола.

Фармакологическое действие: препарат противогрибковый; он из группы триазолов; механизм связан  с ингибированием деметилирования 14α-стерола, который опосредован грибковым цитохромом P450 — это ключевой этап биосинтеза эргостерола. У препарата широкий спектр противогрибкового действия. Он активен к  Candida spp (плюс  Candida krusei; Candida glabrata; Candida albicans). Он обладает фунгицидным эффектом в отношении Aspergillus spp - всех изученных его штаммов. Он активен и к  патогенным грибам, таким как  Scedosporium, Fusarium. Эффективен препарат при инфекциях, которые вызваны:

- Aspergillus spp — это и  Aspergillus flavus, и Aspergillus fumigatus, и Aspergillus terreus,и  Aspergillus niger,  и Aspergillus nidulans;

- Candida spp — это и  Candida albicans, и Candida dubliniensis, и Candida glabrata, и Candida inconspicua, и Candida krusei, и Candida parapsilosis, и Candida tropicalis и Candida guillermondii;

- Scedosporium spp — это и  Scedosporium apiospermum,  Scedosporium prolifecans.

Иные грибковые инфекции, где применялся этот препарат,  включали только отдельные случаи инфекций, которые были вызваны: и Alternaria spp, и Blastomyces dermatitidis, и Cryptococcus neoformans, и Paecilomyces lilacinus, и Exserohilum rostratum, и Exophiala spinifera, и Fonsecaea pedrosoi, и Madurella mycetomatis, и Blastoschizomyces capitatus, и Cladosporium spp., и Conidiobolus coronatus, и Penicillium spp.,и Coccidoides immitis, и Philaphora richardsiae, и Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. В этот список включены и  Penicillium marneffei и  Trychosporon beigelii.

Также активность есть в отношении клинических штаммов таких, как и Acremonium spp., и Alternaria spp., и Bipolaris spp., и Cladophialophora spp., и Histoplasma capsulatum. Рост  штаммов в большинстве своем подавлялся при особых концентрациях вориконазола от ноль целых ноль сотых мг и до двух мкг/мл.

Фармакокинетика: характеризуются параметры вещества межиндивидуальной вариабельностью.

Всасывание: фармакокинетику вориконазола называют нелинейной за счет того, что он насыщен метаболизмом. При повышении дозы наблюдается увеличение AUC причем выраженное. Если пероральная доза увеличивается с двухсот мг два раза в сутки до трехсот мг  столько же в сутки, то это  приводит к увеличению AUC в два с половиной раза - это средние показатели. При внутривенном введении, приеме внутрь ударных доз концентрации результат получается такой, что в течение двадцати четырех часов в плазме приближаются к равновесному состоянию. Кумуляция препарата происходит при назначении два раза в сутки в средних дозах, а концентрации равновесия достигаются к шестому дню у большинства пациентов. Вориконазол всасывается полностью после приема. С максимальная в плазме крови достигается через один — два часа после приема; биодоступность — девяносто шесть процентов, а при повторном приеме с очень жирной пищей С максимальная и AUC снижаются тридцать четыре процента и двадцать четыре процента соответственно.  Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости, проникая через ГЭБ. С белками плазмы связывание составляет пятьдесят восемь процентов.

Метаболизм и выведение:  вориконазол метаболизируется под действием изоферментов печеночных. Один из них играет роль важную в метаболизме. Он проявляет  выраженный генетический полиморфизм из-за чего  cниженный метаболизм возможен у пятнадцати процентов и двадцати процентов  пациентов происхождения азиатского и у трех, пяти европеоидной и негроидной расы. С мочой выводится меньше двух процентов от дозы препарата. После повторного раза в моче обнаруживается примерно восемьдесят три  и восемьдесят процентов дозы препарата. Большая часть общей дозы выводится впервые девяносто шесть часов. Шесть часов примерно  составляет T1/2 вориконазола в терминальной фазе при приеме  препарата в дозе двести мг. Так как фармакокинетика нелинейна, то предсказать кумуляцию или выведение невозможно.

Особые клинические случаи фармакокинетики:

Дозировка: внутрь за один час или через один час после еды. Для взрослых –  внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе для того, чтобы в первый день добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной. Так как у препарата высокая биодоступность при приеме внутрь, то если есть клинические показания  возможен переход на прием внутрь с парентерального введения.

Взаимодействие с другими препаратами

он метаболизируется под действием изоферментов. Их ингибиторы или индукторы  могут вызватьповышение или снижение концентраций препарата в плазме соответственно.

Комбинации с понижением концентрации вориконазола (в плазме крови): если одновременно применяется с  рифампицином в дозе шестьсот мг/сут С максимальная и AUC вориконазола снижаются на девяносто три процента и девяносто шесть процентов соответственно. Противопоказана комбинация. Ритонавир в дозе четыреста мг каждые двенадцать часов снижал С максимальную в равновесии  и AUC вещества, которое принимали внутрь, в среднем на шестьдесят шесть процентов и на восемдесят два процента соответственно. Влияние ритонавира внизких дозах еще не известен. Известно, что применение вориконазола внутрь повторно не оказывает выраженного эффекта на С максимальную в равновесии и AUC ритонавира, который также принимают повторно. Применение вориконазола и ритонавира в дозе по четыреста мг каждые двенадцать часов противопоказано. Если применяется совместно с мощными индукторами CYP450 — карбамазепином или также с действующими длительно арбитуратами возможно значительное снижение С максимальной вориконазола в плазме. Но их взаимодействие не изучалось — комбинация противопоказана.

Комбинации, требующие клинического постоянного контроля и коррекции: у тех пациентов, которые перенесли  трансплантацию почки и которые находятся в стабильном состоянии, при  совместном применении у них  вориконазол повышает С максимальную и AUC циклоспорина, по крайней мере, на тринадцать процентов и на семьдесят процентов соответственно,. Это сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. Если больные получают циклоспорин, то рекомендуется уменьшить дозу его вдвое и контролировать концентрацию в плазме крови. Когда вориконазол будет отменен, то необходимо контролировать концентрацию циклоспорина. Одновременное применение:  вориконазол (в дозе триста мг два раза в сутки) и варфарин (тридцать мгодин раз в сутки) ----  увеличение макс протромбинового времени до девяносто трех процентов, рекомендован контроль за протромбиновым временем. Есть вероятность, что при совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации, а также увеличение протромбинового времени. Если тем, кто получает кумарин назначен вориконазол, то следовательно необходим контроль за протромбиновым времем с короткими интервалами, а также соответствующий подбор дозы антикоагулянтов.

Не требуется коррекции доз препаратов при таких комбинациях: вориконазол повышает С максимальную и AUC преднизолона: это субстрат CYP3A4; который идет в дозе шестьдесят мг однократно, на одиннадцать процентов и тридцать четыре  соответственно; препарат не оказывает влияния на С максимальную и AUC дигоксина, который назначается ноль целых двадцать пять сотых мг один раз в день при одномоментном применении; препарат не оказывает влияния на С максимальную  и AUC микофеноловой кислоты, которая назначается в дозе один г.

Имеется взаимодействие с двух сторон: при одновременном применении вифенда и эфавиренза; он применяется  в дозе четыреста мг один раз в день, в равновесии снижает С максимальную и AUC препарата в среднем на шестьдесят один процент и на семьдесят семь процентов соответственно; вориконазол в равновесии, а это четыреста мг внутрь каждые двенадцать часов в первый день, затем двести мг внутрь каждыедвенадцать часов в течение восьми дней, повышает равновесную С максимальную и AUC эфавиренза в среднем на тридцать восемь процентов и на сорок четыре процента соответственно. А вориконазол (четыреста мг два раза в день) повышает С максимальную и AUC фенитоина на шестьдесят семь и восемдесят один процент  соответственно. Если есть необходимость совместного применения необходимо оценить соотношения возможной пользы и потенциального риска, плюс мониторить  концентрацию фенитоина в плазме крови. Также при том же совместном применении рифабутин ---  CYP450 ---- который дозе триста мг один раз в сутки снижает С максимальную и AUC вориконазола (двести мг один раз в день) соответственно на шестьдесят девять процентов и семьдесят восемь процентов; при том же применении с рифабутином С максимальная и AUC вориконазола (триста пятьдесят мг два раза в сутки) составляет девяносто шесть процентов и шестьдесят восемь процентов от показателей при монотерапии вориконазолом (двести мг два раза в день); при применении вориконазола в дозе четыреста мг два раза в сутки С максимальная и AUC соответственно на сто четыре процента и восемьдесят семь процентов выше, чем при монотерапии препаратом в дозе двести мг два раза в день; вориконазол в дозе четыреста мг два раза в день повышает С максимальную и AUC рифабутина на сто девяносто пять процентов и триста тридцать один процент  соответственно; если одновременно применяются рифабутин и вориконазол, то рекомендуется регулярный анализ картины  периферической крови и контроль за нежелательными эффектами рифабутина; при совместном применении в дозе сорок мг один раз в стуки омепразол повышает С максимальную и AUC вориконазола на пятнадцать процентов и сорок один процент соответственно; препарат повышает С максимальную и AUC омепразола на сто шестнадцать процентов и двести восемдесят процентов соответственно, это значит, что коррекции дозы вориконазола не требуется, а вот дозу препарата омепразол следует в два раза уменьшить.

Какой-либо адекватной информации о безопасности при беременности не имеется. Его не следует применять, только если польза для матери превосходит риск потенциальный для плода. Вориконазол в высоких дозах токсичен для репродуктивной системы. Риск не известен. Не изучалось и выведение с грудным молоком этого препарата. Нельзя назначать вориконазол в перид грудного вскармливания (можно если польза превосходит риск). Во время всего периода лечения должны женщины репродуктивного возраста пользоваться контрацепцией.

Противопоказания

Показания: кандидоз пищевода; тяжелые грибковые инфекции; инвазивный аспергиллез; тяжелые формы кандидозных инфекций; грибковые инфекции в тяжелых формах и для профилактики  прорывных грибковых инфекций у тех пациентов, у которых лихорадка из групп с высоким риском.

Противопоказания: одновременный прием  субстратов CYP3A4 ( пимозида, цизаприда, астемизола, хинидина и терфенадина), также одновременный прием сиролимуса, с рифампицином, карбамазепином и барбитуратами, которые длительно действуют; с эфавирензом и  с ритонавиром, и с  алкалоидами спорыньи. Также противопоказана пациентам с повышенной чувствительностью к препарату и его компонентам. С осторожностью тем пациентам. У которых тяжелая почечная недостаточность, повышенная чувствительность к иным средствам. Особые указания: корректировка необходима электролитных нарушений — это  гипомагниемия и гипокальциемия, а также  гипокалиемия; взятие проб для исследования, чтобы выделить и идентифицировать возбудителей до начала лечения; терапию можно начать до получения лабораторных результатов — потом скорректировать лечение; МПК повышенные предсказывают клиническую неэффективность не всегда, также известно, что вориконазол был эффективен при инфекциях, которые вызваны микроорганизмами, которые устойчивы к другим азолам. Реакции со стороны сердца: удлинение на ЭКГ интервала  QT — редкие случаи мерцания и трепетания  желудочков, особенно у тех пациентов, у которых множество факторов риска- это и  кардиомиопатия,  гипокалиемия, кардиотоксическая химиотерапия, а также сопутствующая --- способствующая  развитию  нежелательных реакций со стороны сердца. Вориконазол назначать нужно осторожно.

Отрицательные моменты  со стороны печени: в основном у больных с  злокачественными опухолями крови. У тех, у кого факторов риска меньше -  преходящие реакции — это может быть и гепатит и желтуха. Нарушения обычно обратимы. Проходят после завершения лечения. Необходим контроль за функцией печени. Если появились признаки  заболевания печени, то необходимо обсудить возможность прекращения лечения.

Отрицательные реакции со стороны почек: у тех пациентов, кто имел сопутствующие заболевания наблюдались случаи развития почечной недостаточности. Необходим контроль за функциями почек во время лечения.

Реакции со стороны кожных покровов: отменить при прогрессировании реакций. Пациенты должны избегать солнца и УФ-облучения.

Если необходимо применение  вифенда и фенитоина одновременно, то нужно оценить и пользу и риск — а также постоянно следить за уровнем фенитоина в плазме крови. Если необходимо применение  вифенда и рифабутина — также оценить пользу и риск; проводить  терапию под контролем.

Не установлена безопасность применения этого препарата для детей младше двух лет.

Препарат может вызвать нарушения зрения, так называемые, преходящие, плюс туман, нарушение или наоборот усиление восприятия зрительного, также фотофобию, следовательно от управления автомобилем, от использования сложной техники лучше всего отказаться.

Если нарушены функции почек, то  необходимости в коррекции дозы нет. Если лечение назначено в виде суспензии, то следует знать, что у пациентов с нарушенным режимом почек накопляется вспомогательное вещество — SBECD. Необходим регулярный контроль за уровнем креатинина. Если он превышен, то обсудить переход на прием препарата внутрь.

Если нарушены функции печени, особенно если это острое повреждение с повышенной активностью трансаминаз, то коррекции не требуется, но контроль за дальнейшим повышением активности трансаминаз необходим. Если цирроз печени (легкая или средняя степень тяжести), то необходима стандартная ударная доза, а поддерживающую уменьшить в два раза. Вифенд тем, у кого нарушены функции печени (когда риск ниже предполагаемой пользы) назначается — но необходимо постоянно следить за пациентом, чтобы выявить токсичность препарата.

Побочные действия

обычно они легко или умеренно выражены, наиболее распространенные: лихорадка, головная боль, периферические отеки, сыпь,  тошнота, рвота, диарея, боль в животе, зрительные нарушения.  Не выявлено зависимости безопасности препарата от пола, возраста и расы.

Нежелательные реакции при применении препарата: лихорадка очень часто,  периферические отеки также очень часто, также часто  гриппоподобный синдром, ознобы, астения, реакции и воспаление в месте инъекции и  боль в груди. Реакции со стороны сердца: снижение  давления,  тромбофлебит, флебит проявлялись часто, а редко проявлялись брадикардия, желудочковые аритмии, фибрилляция желудочков,  удлинение интервала QT на ЭКГ, предсердные аритмии и тахикардия,  блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии и  полная AV-блокада. Реакции со стороны пищеварения: очень часто проявлялись  тошнота, рвота, а часто  повышение билирубина в плазме крови, желтуха, гастроэнтерит, хейлит, холестаз, редко - холелитиаз,уоденит, диспепсия, увеличение печени, глоссит, запор, гингивит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка,  холецистит и перитонит. Очень редко со стороны пищеварения проявлялись  псевдомембранозный колит и  печеночная кома. Тринадцать целых и четыре десятых процента составляет частота клинически  значимого повышения активности трансаминаз. Нарушения функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме или дозами препарата. Но исчезают при продолжении терапии в большинстве случаев, причем без изменения дозы или после ее коррекции, а также и при ее отмене. Редко у пациентов с серьезными заболеваниями, такими как  злокачественные гематологические заболевания, отмечались  случаи тяжелой гепатотоксичности, а именно  желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярная недостаточность, которая приводит к смерти. Реакции со стороны  эндокринной системы редки: это  недостаточность коры надпочечников, очень редки  гипертиреоз, гипотиреоз. Аллергические реакции также редки, но это могут быть токсический эпидермальный некролиз, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона. А очень редкими, но могут быть дискоидная красная волчанка, многоформная эритема,  ангионевротический отек.

Реакции со стороны кроветворения: часто могут быть  анемия разных видов, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Редко могут быть  угнетение костномозгового кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия. А очень редко может быть лимфангит. Реакции со стороны обмена веществ: редко может быть гипохолестеринемия, а часто  гипогликемия и  гипокалиемия. Костно-мышечная системы это могут быть боли в спине и артрит. Первый часто, второй — редко. Со стороны нервной системы: очень часто сопровождается головной болью; частыми могут быть галлюцинации, головокружение, спутанность сознания, тремор, тревога, депрессия, ажитация,  парестезии. Редко со стороны нервной системы могут наблюдаться атаксия, отек головного мозга, гипестезия, обморок, нистагм и внутричерепная гипертензия; очень редко может наблюдаться синдром Гийенна-Барре, сонливость во время инфузии.

Со стороны дыхательной системы может появляться : респираторный дистресс-синдром, а также отек легких и синусит. Очень часто может появляться сыпь, также часто может появляться зуд, фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит,  отек лица, пурпура,  макуло-папулезная сыпь, алопеция; редко может появляться псориах и экзема. Но эти реакции они обычно выражены легко или умеренно, но при появлении сыпи за пациентом нужно тщательно наблюдать, а при прогрессировании сыпи отменить препарат. Также при длительном применении препарата развивается фоточувствительность . Со стороны органов чувств могут развиваться  зрительные нарушения, блефарит, отек соска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, нарушение вкусового восприятия,  склерит,диплопия, также помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку,  гипоакузия, звон в ушах. Примерно у тридцати процентов отмечается затуманивание зрения, также  изменения цветового зрения и фотобоязнь. Во всех случаях практически носят  преходящий и полностью обратимый характер, исчезают примерно через час, редко из-за этих симптомов требуется прекращение лечение. Если имеется повторное применение, то ослабевает их выраженность.  Механизм развития этого не известен. В течение двадцати девяти дней изменения не нарастали и исчезали после отмены. Реакции со стороны мочевыделительной системы могут сопровождаться острой почечной недостаточности и гематурии, редко проявляется  повышение азота мочевины, альбуминурия, нефрит, а очень редок — это некроз почечных канальцев.

Примечание

Условия хранения препарата: недоступное для детей место; температура не выше тридцати градусов; годность — три года.