Алимта ( Пеметрексед ) 500мг. пор лф д/и.

Дозировка

При клинических исследованиях доза кислоты — от 350 до 1000 мкг; доза В12 -   1000 мкг. Обычная доза кислоты — четыреста мкг.

Способ применения

Фармакологические свойства: по структуре является аналогом фолиевой кислоты.  Антиметаболит. Механизм действия Алимты в том, что она угнетает  активность  фолатзависимых ферментов, входящих в основную группу: это и  дегидрофолатредуктазы, и  тимидилатсинтетазы, и  глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы. Эти ферменты участвуют в биосинтезе  пуриновых нуклеотидов (de novo) и тимидина.  За счет редуцированного переносчика транспортных систем мебранного протеина и  фолатов происходит транспорт пеметрекседа к клетке, который собственно и связывает фолаты.  Пеметрексед уже будучи в клетке видоизменяется и принимает  полиглутаматные формы при участии фолилполиглутаматсинтетазы (фермент). Эти формы  аккумулируются в клетках. Они являются сильными даже более сильными ингибиторами  глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы и  тимидилатсинтетазы. Процесс полиглутамации зависит и от концентрации и от времени, он происходит в опухолевых клетках, а также в нормальных тканях, но в меньшей степени. Внутриклеточный период метаболитов полиглутамата более продолжительный — это и в малигнизированных клетках к более  продолжительному действию препарата.  Синергические эффекты при сочетании  пеметрекседа с цисплатином показали опыты  с клеточной линией мезотелиомы под названием MSTO-211H. Сам по себе пеметрексед имеет 16, 1 литров — это его постоянный объем по распределению. Опытным путем было (in vitro) установлено, что примерно 81 процент  пеметрекседа имеет связь с белками плазмы крови. На этот процесс не влияет степень  почечной недостаточности.  Ограниченному метаболизму в печени подвергается пеметрексед. Выводится с мочой на протяжении суток после введения на семьдесят-девяносто процентов. Клиренс его в плазме крови составляет девяносто два мл в минуту; период полу выведения из нее — три с половиной часа у тех пациентов, у которых почки нормально функционируют.

Показания: для лечения тех пациентов, у которых  мезотелиома плевры  злокачественная и плюс цисплатин; для тех, у кого  метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после химиотерапии или местнораспространенный.

Применение: только под контролем специалиста, который имеет опыт в лечении противоопухолевыми препаратами. Злокачественная мезотелиома плевры в сочетании с цисплатином: взрослым -  доза пеметрекседа, которую рекомендуют, составляет пятьсот  мг/м2 как в/в инфузия на протяжении десяти минут в первый день каждого двадцати одного дневного цикла; доза цисплатина, которую рекомендуют, составляет  75 мг/м2 как двух часовая  инфузия приблизительно спустя полчаса после завершения дозы  пеметрекседа в первый день каждого двадцати одного дневного цикла; до или после необходима гидратация. Немелкоклеточный рак легкого и монотерапия: для взрослых — доза, которая рекомендуется, составляет пятьсот мг/м2 — в виде десяти минутной внутривенной инфузии в первый день каждого двадцати одного дневного цикла.

Премедикации режим: у тех, кто не получал  терапию кортикостероидами до, была кожная сыпь. Тяжесть и частоту подобных реакций снижает  терапия дексаметазоном (возможен его эквивалент). При клинических  исследованиях доза  дексаметазона — четыре  4 мг внутрь два раза в сутки за день до дозы пеметрекседа,  в день введения и после него на следующий день. Чтобы снижать токсичность пациенты  ежедневном должны принимать фолиевою кислоту в низких дозах либо поливитамины, в которых есть фолиевая кислота. Перед началом терапии  пеметрекседа — не менее пяти  суточных доз фолиевой кислоты, также ее прием необходимо  на протяжении всего курса продолжать, а также  на протяжении двадцати одного дня после последней дозы. Необходим также витамин В 12 (внутримышечно, однократно, за неделю перед 1-ой дозой  пеметрекседа и каждые три цикла после. Следующие инъекции этим витамином  проводят в день введения пеметрекседа. При клинических исследованиях доза кислоты — от 350 до 1000 мкг; доза В12 -   1000 мкг. Обычная доза кислоты — четыреста мкг.

Особенности применения: в/в инфузия: растворение,  разведение пеметрекседа осуществляется с требованиями асептики; рассчитывается доза и количество необходимых флаконов (в каждом флаконе по пятьсот  мг пеметрекседа; он содержит избыток для введения нужного объема); развести пятьсот ммг в двадцати мл раствора натрия хлорида (для инъекций, 0,9 процентов); полученный раствор — двадцать пять мг/мл

пеметрекседа; встряхнуть, чтобы растворился; этот объем развести  до ста мл  раствора натрия хлорида (0,9); вводить на протяжении десяти минут; проверить на изменение цвета и наличие частиц нерастворенных; использовать незамедлительно. Раствор сохраняется на протяжении суток при температуре двадцать — двадцать пять градусов по Цельсию.

Контроль: перед инъекцией необходим общий анализ крови (определение тромбоцитов); периодически следует проводить исследование крови на биохимию. Количество нейтрофильных гранулоцитов абсолютное перед циклами должно быть  ≥полторы тысячи /мм3; тромбоциты ≥ ста тысяч / мм3.

Коррекция дозы перед началом осуществляется при учете гематологических показателей (их мин значений), либо проявлений макс  токсичности негематологической по окончанию предыдущего курса химиотерапии. Лечение может быть приостановлено до восстановления. Пациенты должны получать коррекцию дозы  пеметрекседа и цисплатина, учитывая гематологическую токсичность: мин значение нейтрофильных гранулоцитов (их абсолютного количества) ≤ пятисот / мм3, мин кол-во тромбоцитов ≥ пятидесяти тысяч /мм3 --- семьдесят пять процентов предыдущей зоны по обоим препаратам;  мин кол-во тромбоцитов  ≤ пятидесяти тысяч /мм3 без учета  нейтрофильных гранулоцитов --- пятьдесят процентов  предыдущей зоны по обоим препаратам.

В случае пояфвления негематологической токсичности третьей степени (и выше, и кроме повышения активности трансаминаз третьей степени)  введение пеметрекседа отменить до значений, которые были у пациента до начала терапии. Продолжение терапии согласно этим рекомендациям: токсичность третьей и четвертой степени (кроме мукозита): доза  пеметрекседа семьдесят пять процентов от предыдущей дозы и столько же доза  цисплатина; диарея, требующая госпитализации и третьей и четвертой степени — те же показатели; мукозит третьей и четвертой степени — пятьдесят процентов пеметрекседа и сто процентов  цисплатина. Если имеется  проявление нейротоксичности то необходима коррекция доз пеметрекседа и цисплатина: 0 или 1 степень — доза пеметрекседа сто процентов предыдущей и также доза  цисплатина; 2 степень — сто процентов и пятьдесят соответственно. При третьей и четвертой степени необходимо прекратить терапию. Также как должна быть прекращена при наблюдении у пациента  негематологической токсичности или гематологической третьей и четвертой степени после двух снижений доз (кроме повышения  активности трансаминаз 3-й степени) и при проявлении  нейротоксичности третьей и четвертой степени.

Не утсановлено, что у пациентов старше шестидесяти пяти лет имеется более высокий риск появления побочных эффектов, чем у тех, кому до шестидесяти пяти. Нет необходимости в специальном снижении доз. Пеметрексед не рекомендован для применения детям, так как его вэффективность и безопасность не установлены в этой группе пациентов . Для пациентов с клиренсом креатинина не ниже сорока пяти мл/мин не было необходимости  в коррекции дозы при  клинических исследованиях. При показателях менее сорока пяти мл/мин не рекомендуется лечение. Не проводилось специальных исследований у пациентов, у которых нарушена функция печени.

Взаимодействие с другими препаратами

выводится пеметрексед почками посредством канальцевой секреции и

клубочковой фильтрации.  К снижению клиренса пеметрекседа может приводить назначение нефротоксических препаратов.  Исследования дают предположения, что  пеметрексед не вступает в  взаимодействия с препаратами, которые метаболизируют  с участием изоферментов, таких как  CYP2D6,  CYP2C9,  CYP 1A2 и  CYP3A. На фармакокинетику препарата  не влияет прием фолиевой кислоты и В12, также как и применение  цисплатина одновременно с  пеметрекседом. Следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью (легкой и средней тяжести) ибупрофен и пеметрексед одновременно; также по рекомендациям избегать НПВП с коротким периодом полувыведения и на протяжении двух дней перед применением препарата, также в день его применения и двух дней после. Данных о потенциальном их взаимодействии отсутствуют, но пациенты должны прервать прием НПВП за пять дней до пеметрекседа и  после до двух дней. Если необходимо одновременное назначение необходим мониторинг токсичности (в особенности желудочно-кишечной токсичности и миелосупрессии.   

Противопоказания

Постмаркетинговые исследования: были сообщения о единичных случаях развития колита, у тех, кто получал лечение этим препаратом.
Особые указания:  функцию костного мозга может угнетать пеметрексед. Отсюда возможна тромбоцитопения, анемия, нейтропения, панцитопения и  миелосупрессия, которая является  проявлением токсичности дозолимитирующим. В исследованиях третьей фазы у пациентов с мезотелиомой — низкая общая токсичность; снижение тяжести негематологической и гематологической токсичности  при предварительном применении В12 и  фолиевой кислоты.  Пациенты должны знать о необходимости применять эти препараты, которые являются профилактической мерой по снижению токсичности.

Пеметрексед почками выводится. Пациентам с клиренсом креатинина ≤сорок пять мл/мин препарат не назначают. Не изучено влияние  жидкости в полостях организма на на фармакокинетику препарата.  Необходимо рассмотреть вопрос о дренировании. Не проводилось исследование для оценки канцерогенного потенциала  этого препарата.  Пеметрексед показывал  кластогенное действие при тесте  микроядрышковом у мышей, но не оказывал влияния  на клетках яичника китайского хомяка в тесте с изучением хромосомных аберраций.  Мутагенных свойств пеметрекседа не выявлено. назначение беременным мышам  пеметрекседа приводило к снижению  массы плода,  расщеплению верхнего неба и  оссификации неполной скелетных структур.  Репродуктивная токсичность отмечалась у самцов мышей (олигоспермия, атрофией тестикул и  снижением фертильности). Избегать назначение препарата беременным, потому что есть риск для плода. В исследованиях на животных установлено, что у препарата есть репродуктивная токсичность (она проявлялась  врожденными дефектами и иными отрицательными  влияниями на развитие плода). НЕ известно выделяется  пеметрексед с грудным молоком или нет. Есть рекомендации прервать период кормления, если имеется терапия пеметрекседом.

Побочные действия

таблица демонстрирует тяжесть и частоту побочных эффектов у тех пациентов, у которых отмечена более чем в пять процентов  из 429 пациентов с нелеченой мезотелиомой (n=сорок три), с распространенным немелкоклеточным раком легкого с предыдущим проведением одной линии химиотерапии (n=265) ( они получали монотерапию пеметрекседом в дозе пятьсот мг/м2 с дополнительным применением фолиевой кислоты и витамина В12) и нелеченым раком молочной железы (n=шестьдесят один) или ранее леченным распространенным раком молочной железы с проведенными минимум тремя линиями химиотерапии (n=шестьдесят).

CTC-токсичность выявляли у одного процента и ≤пять%  пациентов, которые рандомизировались для терапии, включая  сенсорную нейропатию и  повышение уровня креатинина, и боли в животе, и фебрильную нейтропению, и  моторную нейропатию, и  аллергические реакции и  инфекцию без нейтропении.  CTC-токсичность важная клинически  отмечалась с частотой ≤один процент  у пациентов, которые рандомизировались для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковую тахикардию и полиморфную эритему. Ниже расположена таблица, которая включает  частоту и тяжесть побочных эффектов у тех пациентов пять процентов у 265пациентов), которые рандомизированы для монотерапии пеметрекседом с применением  витамина В12 и  фолиевой кислоты. Также 276 человек для монотерапии доцетакселом. У всех -  местнораспространенный либо  метастазирующий немелкоклеточный рак легкого, все получали химиотерапию.

CTC-токсичность выявляли у одного процента и ≤пять%  пациентов, которые рандомизировались для терапии, включая  сенсорную нейропатию и  повышение уровня креатинина, и боли в животе, и фебрильную нейтропению, и  моторную нейропатию, и  аллергические реакции и  инфекцию без нейтропении.  CTC-токсичность важная клинически  отмечалась с частотой ≤один процент  у пациентов, которые рандомизировались для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковую аритмию. Лабораторные проявления по токсичности третьей и четвертой степеней  одинаковые по интегрированным результатам второй фазы при монотерапии пеметрекседом и третьей фазы  в исследовании выше (кроме  нейтропении, где 12,8 процентов против 5,3 процентов по соответствию) и  АлАТ повышения активности (15,2 процента против 1,9 процента). Эти расхождения -результат различий в популяцияхю, так как исследование второй фазы включало больных, которые не получали химиотерапию, и тех, кто получал предыдущую   массивную терапию рака молочной железы с метастазами в печень или с исходными отклонениями функциональных печеночных тестов по показателям. Ниже расположена таблица, где  частоту и тяжесть побочных эффектов при комбинации  с цисплатином

CTC-токсичность значимая клинически, отмечавшаяся у одного процента и ≤пяти процентов пациентов при терапии цисплатином и пеметрекседом включает повышение АсАТ, АлАТ, а также γ-глутамилтрансферазы, фебрильной нейтропении, инфекцию, почечную недостаточность, боль в груди, лихорадку и крапивницу. CTC-токсичность значимая клинически,  отмечавшаяся у ≤одного процента пациентов, которые были отобраны случайно для терапии пеметрекседом и цисплатином включает двигательную нейропатию и аритмию.

Примечание

Передозировка: осложнение -  угнетение функции костного мозга:  анемия, нейтропения, тромбоцитопения;  инфекция с лихорадкой или без;  сыпь, диарея и мукозит. Необходимо  применение кальция фолината и необходима имптоматическая терапия.

Условия хранения: до двадцати пяти градусов.

Назад                                                                                                                         Вперед